C'est une très vaste commune du littoral Est, qui s'enfonce au cœur de la forêt tropicale au sud-ouest. C'est la deuxième commune de France la plus étendue par sa superficie (1 213 000 hectares) après celle de Maripasoula. La ville est située sur les bords du fleuve Approuague.

Sur la commune, près de 95.000 hectares de marais sont classés réserve naturelle de Kaw depuis mars 1998 et 100.000 autres hectares font partie de la réserve naturelle des Nouragues. Elles appartiennent toutes deux au récent parc naturel régional de Guyane.

C'est aussi sur le territoire de Regina que se trouvent les anciennes communes de Guisanbourg et Kaw qui sont devenues des petits villages (accessible en pirogue) par l'application de la loi de Vichy, il fallait désigner un chef lieu. Ce fut Régina la plus jeune parmi les trois par son influence au niveau administrative et financière. En conclusion C'est grâce aux regroupements des territoires que la commune est imposante en superficie. Guisanbourg fut abandonné

• Vestiges de l'habitation Favard (XIXe siècle).
• Hameau de Saint-Esprit, lieu de culte depuis le XIXe siècle. ( une fois par an une très jolie fête y est organisée et les enfants adorent )
• Vestiges de la réserve des Nouragues, dernière communauté amérindienne, disparue vers 1780 : urnes funéraires, outillage lithique, polissoirs, débris de poterie.

Régina tient son nom de Louis Athanase Théophane Régina (1868-1922).